Un nuovo algoritmo – messo a punto dall’Istituto superiore di sanità (Iss) in collaborazione con l’Istituto dermopatico dell’Immacolata (Idi-Irccs) e le Università di Salerno e di Verona – si è dimostrato in grado di calcolare l’aggressività e il potenziale metastatico del melanoma e di altri tumori. La scoperta – frutto di una ricerca pubblicata sul “Journal of experimental and clinical cancer research (Jeccr)” – applicata a diversi tipi di tumore, propone nuovi approcci sia diagnostici sia prognostici, oltre che di prevenzione delle complicanze come la metastatizzazione. I ricercatori, coordinati da Francesco Facchiano, del Dipartimento di Oncologia e Medicina molecolare dell’Iss di Roma, hanno caratterizzato dieci linee cellulari di melanoma metastatico in base a proliferazione, migrazione e capacità di invasione. 

La profondità di espressione genica e proteica, la secrezione di citochine e le vie metaboliche più rilevanti identificate attraverso analisi bioinformatiche sono state testate mediante validazione trascrittomica in silico su set di dati generati da campioni di biopsie di pazienti con melanoma. Inoltre, l’attività della metalloproteasi della matrice (Mmp) è stata rilevata mediante saggi di zimografia (tecnica elettroforetica su gel di poliacrilammide che permette la visualizzazione del numero e del peso molecolare approssimativo delle proteasi in un campione, in base all’idrolisi del substrato specifico, incorporato nel gel. NdR) e il ruolo del Tumor necrosis factor (Tnf)-alfa è stato convalidato dal trattamento con cellule anti-Tnf. È stato assegnato un punteggio di aggressività, chiamato “Melanoma aggressiveness score” (Mags), calcolato misurando la proliferazione, la migrazione, l’invasione e il tempo di raddoppiamento di tali linee cellulari di melanoma umano che sono state così raggruppate in due gruppi distinti con diversa aggressività, secondo il corrispondente Mags. Due linee cellulari sono state selezionate come modelli rappresentativi rispettivamente di maggiore o di minore aggressività. Questi due modelli sono stati quindi estensivamente analizzati con diverse metodiche “omiche” e analisi bioinformatiche da cui è emerso che la secrezione di molecole di segnale, l’espressione di proteine e la funzione di alcuni enzimi sono significativamente differenti nelle due linee cellulari. Il ruolo chiave di uno dei fattori importanti, il Tnf (Tumor necrosis factor), è stato quindi confermato da una validazione funzionale. Infatti, inibendo il Tnf con un anticorpo specifico, l’aggressività delle cellule del melanoma è stata fortemente ridotta. Lo studio dimostra che un approccio funzionale come il calcolo del Mags sviluppato per misurare l’aggressività di cellule tumorali, come per esempio quelle isolate direttamente da pazienti, può aiutare nella classificazione prognostica e nella identificazione di nuovi bersagli molecolari con potenziale rilevanza terapeutica. Il lavoro dimostra inoltre l’importanza di alcune vie metaboliche coinvolte nel determinare l’aggressività del melanoma, il più pericoloso dei tumori della pelle, spesso letale se diagnosticato tardi e la cui incidenza nella popolazione è in aumento per motivi ambientali e di stili di vita. Gli esperimenti sono stati eseguiti su modelli cellulari e i meccanismi molecolari coinvolti sono stati verificati sui dati di pazienti disponibili pubblicamente online. 

«Abbiamo dimostrato per la prima volta» sottolinea Facchiano «l’utilità del misurare l’aggressività delle cellule tumorali con metodi funzionali, calcolando cioè quanto funzionano alcuni specifici meccanismi cellulari, piuttosto che semplicemente misurare la presenza o assenza di determinati biomarcatori, come si fa di solito». L’attività di metalloproteasi è stata testata e il suo ruolo è stato confermato confrontando i dati trascrittomici di pazienti con melanoma cutaneo e nevi benigni. «Segnali infiammatori come l’attività di Tnf e Mmp-2 sono attori intrinseci fondamentali per determinare l’aggressività delle cellule del melanoma, suggerendo che la nuova comparsa identifica innovativi bersagli molecolari con potenziale rilevanza terapeutica» conclude Facchiano. (A.Z.) 

J Exp Clin Cancer Res, 2018;37(1):326. doi: 10.1186/s13046-018-0982-1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30591049